肺がんにおける術後アジュバント療法、免疫チェックポイント阻害剤は誰に使う？

IMpower010の結果から考えてみる

1. 病期（ステージ）

本試験ではUICCのTNM分類第7版によるステージIB (T ≧ 4cm）-IIIAの完全切除NSCLCの症例がエントリー対象となっている。
ステージIB症例では、BSC群との比較においてDFSハザード比1.01と術後アジュバント化学療法後atezolizumab治療ベネフィットが乏しいことが示唆された（Felip et al. Lancet. 2021）。

なお、本試験の主要評価項目は腫瘍PD-L1発現1%以上（SP263 IHC評価）のステージII*-IIIAにおけるDFS評価であった。今回は適応外となったステージIBの症例数は試験全体の12-13%程度であった。

2021年10月15日に上述の主要評価項目として設定されたPD-L1+のステージII*-IIIAの症例を適応対象として米国FDAは当該レジメンを承認した（FDA Resources for Info/Approved Drugs）。果たして国内の適応対象はどうなるのか？そして最適使用推進ガイドラインでの縛りは？

* UICC分類第7版のT2b（≧ 5cm） N0またはT1N1以上）

2. 腫瘍PD-L1発現

SP263によるIHC評価において、TC < 1%群ではDFSハザード比0.97と術後アジュバント化学療法後のatezolizumab治療介入ベネフィットが乏しいことが示唆された（Felip et al. Lancet. 2021）。

一方、TC > 1%群のハザード比は0.66と良好に見えるが、TC 1-49%群と≧ 50%群とに分けたサブ解析のハザード比は0.87、0.43という結果であった。

以上の結果から、TC < 1%の症例では、① DFSベネフィットが乏しいこと、② 主要評価項目の対象外であること、から術後アジュバント化学療法後のatezolizumab治療オプションは選択外となるだろう。
一方、1-49%の症例は、少なくともPD-L1発現ステータスのみの情報から治療の是非はClinical Questionであろう。

なお本試験では、患者エントリー時の層別化にはSP142、有効性解析ではSP263のIHCの評価に基づいてそれぞれ解析を行なっている点や、非盲検試験であることが研究のLimitationである。

3. ドライバー変異の有無

ドライバー変異に対する術後アジュバントICI治療について前向きに検討した臨床データは現時点では存在しない。

ただし、術後アジュバントICI治療を検討したIMpower010試験のサブ解析の中では、ドライバー変異の有無によるDFSのハザード比も発表された。（Felip et al. Lancet. 2021）結論としては、EGFR変異症例（43例）のハザード比はEGFR wild typeの症例とほぼ変わらない結果となり、atesolizumabの有効性が示唆された。一方ALK症例（23例）に関しては、ハザード比の95%CIが1をまたぐ結果となった。

既にFDAでは、ステージII-IIIAのNSCLCにおける術後アジュバント療法として、2021年10月15日にatezolizumabを承認している。使用条件としては、PD-L1の発現率が1％以上であることだけであるため、ドライバー変異症例に対しても使用することは可能である。
(FDAの公式サイトの中の『Resources for Information｜Approved Drugs 』より)

これらの結果を受け、ドライバー変異を有する術後アジュバントICIの治療対象はどう判断されていくのだろうか？
特にEGFR変異症例においては、TKIの術後アジュバント治療も検討されているが、そもそもドライバー変異の有無で、TKIとICIの使用を単純に棲み分けて良いものだろうか？
ORRとOS延長、異なるメリットを持つ治療薬をどう選択していくのか、今後のエビデンス次第でも変わってくると個人的には考えている。
実際、既にドライバー変異陽性に対する術後アジュバントICI治療の効果を検討した初めての試験として、WJOG11719L ／ADJUST試験（完全切除、病理病期II-IIIA期のEGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺がんに対するプラチナ併用療法＋アテゾリズマブ術後補助化学療法の有効性および安全性を探索する多施設共同第II相試験）も進行中であり、その結果が待たれる。
また、周術期においてTKIを使うためには、遺伝子検査が必要となるため、遺伝子検査のタイミングや検査体制など新たな課題が生じてくるだろう。