進行期EGFR変異陽性肺がんの初回治療はosimertinib一択か？（その２）

治療シーケンスを工夫する

FLAURA試験の日本人におけるPFS中央値は、osimertinib群で19.1カ月、標準療法（gefitinib）群13.8カ月と有意差がついていた。一方で、OS中央値はosimertinib群39.3カ月であるのに対し、標準療法群の中央値は未到達、カプランマイヤー曲線が27ヶ月あたりでクロスする結果となった。（＠JLCS 2019）これは、標準療法でPDとなっても、2L以降の適切な治療（osimertinibへのcross-overも含む）により長期生存につながったことを意味する。
1st/2nd gen. EGFR-TKIからosimertinibへのsequentialな治療法に関しては、後ろ向き解析として検討された報告がある。
一つは、afatinib後T790Mが陽性であったに対してosimertinibを使用する治療法を検討したreal-worldの後ろ向き観察研究であるGio-Tag試験。この中で、アジア人患者のOS中央値は44.8カ月であり、さらに19delに絞ると45.7カ月という結果となり、afatinibからosimertinibへのつなげることで、長期的にTKI治療を継続できることが示唆された。現在Gio-Tag Japanも進行中である。
また、もう一つのreal-world試験であるUpSwing試験の中でも、afatinibとosimertinibのsequentialな治療について評価しており、ここでもアジア人の19del変異を有する症例に置いてOSが最も長い43.8ヶ月であった。
以上の結果はいずれも後ろ向き解析であるというlimitationはあるものの、osimertinibを2L以降に使うことでTKIを長く使用する治療選択は、特に日本に置いて一つの治療オプションになり得る。現在一次治療としてのafatinibとosimertinibを前向きに比較したPhase II試験（MARIA19-07T）が進行中である。

また、1st/2nd G EGFR-TKIの耐性変異であるT790Mに有効なosimertinibと、osimertinibの耐性変異であるHER2/HER3やC797Sに有効なafatinibを組み合わせることにより、耐性化を遅らせることを目的としたALT試験（WJOG10818L）やYAMATO試験（TORG1939/WJOG12919L)が実施中である。ALT試験に関しては、1年のPFS rate=70.18% (60% CI: 63.9%-75.59%, 95% CI: 54.22%-81.48%)ということで、primary endpointをぎりぎり達成できなかったと報告されているが、有望なシグナルが認められ追跡が続いている。
ただし、EGFR-TKIに対する獲得耐性メカニズムの解析は多数報告があり、複数のメカニズムが併発するheterogeneityの高さも示唆されている。そのため、それぞれの耐性メカニズムを考慮し、耐性を遅らせるための初期治療戦略を考えることには限界があるのかもしれない。

前回の記事からここまでみてきたように、EGFR変異症例に対する治療戦略は、より有効な治療法という観点だけでなく、いかにして耐性化を遅らせるかということまで考える段階にきている。
これから開発が進むにつれ、薬剤の様々な併用や使用の順番を検討することが必要となり、益々治療選択が複雑化していくことが予想される。
基礎研究から臨床研究まで、今後の展開に目が離せない。